Біологічні системи: теорія та інновації

Теоретичні аспекти формування ключових елементів концепції дихотомії активації макрофагів: огляд літератури

Ангеліна Андрющенко
Завантажити статтю
Анотація

Метою цього дослідження був аналіз теоретичних аспектів формування концепції дихотомії активації макрофагів (M1/M2), яка, незважаючи на складність регуляції імунної відповіді, відображає існування високоефективної багаторівневої системи контролю функціональних станів макрофагів і забезпечує належний перебіг запальних процесів. Порушення цієї системи пов’язане з розвитком патологічних станів, зокрема хронічного запалення та прогресії пухлин. Матеріали дослідження охопили сучасні публікації, що містять дані фундаментальних та експериментальних досліджень механізмів активації та поляризації макрофагів. Використані методи включали систематизацію, порівняльний аналіз і узагальнення сучасних наукових підходів з акцентом на молекулярні механізми та новітні технологічні досягнення. Класична модель поляризації макрофагів розрізняє прозапальні (M1) та протизапальні (M2) фенотипи; однак така класифікація дедалі частіше розглядається як спрощена і не повністю відображає гетерогенність макрофагів in vivo. Показано, що такі цитокіни, як інтерферон-γ (IFN-γ), інтерлейкін-4 (IL-4), інтерлейкін-10 (IL-10) та трансформувальний фактор росту-β (TGF-β), відіграють ключову роль у формуванні фенотипів макрофагів і регуляції їх участі в запаленні, відновленні тканин і процесах пухлинного мікрооточення. Крім того, макрофаги здатні одночасно проявляти ознаки різних програм активації, формуючи змішані або гібридні фенотипи. На основі аналізу сучасних даних зроблено висновок, що дихотомія M1/M2 має обмежену пояснювальну здатність і повинна бути замінена моделлю, яка розглядає активацію макрофагів як динамічний континуум, залежний від умов мікрооточення. Результати дослідження можуть бути корисними для науковців і клініцистів у галузях імунології та онкології з метою вдосконалення підходів до імуномодулювальної терапії та розроблення таргетних стратегій лікування

Ключові слова

поляризація макрофагів; M1/M2; цитокіни; імунна регуляція; запалення; пластичність; пухлинне мікрооточення

ЦИТУВАТИ
Andriushchenko, A. (2026). Theoretical aspects of the formation of key elements of the macrophage activation dichotomy concept: Literature review. Biological Systems: Theory and Innovation, 17(2), 76-91. https://doi.org/10.31548/biologiya/2.2026.76
Використані джерела
  1. Aljohmani, A., et al. (2026). Leukocytic ADAM10 and ADAM17 modulate disease severity and systemic outcome in bacterial and viral pneumonia. European Respiratory Journal, 67(2), article number 2402060. doi: 10.1183/13993003.02060-2024.
  2. Bauer-Smith, H., Sudol, A.S.L., Beers, S.A., & Crispin, M. (2023). Serum immunoglobulin and the threshold of Fc receptor-mediated immune activation. Biochimica et Biophysica Acta – General Subjects, 1867(11), article number 130448. doi: 10.1016/j.bbagen.2023.130448.
  3. Bo, H., Moure, U.A.E., Yang, Y., Pan, J., Li, L., Wang, M., Ke, X., & Cui, H. (2023). Mycobacterium tuberculosis-macrophage interaction: Molecular updates. Frontiers in Cellular and Infection Microbiology, 13, article number 1062963. doi: 10.3389/fcimb.2023.1062963.
  4. Bongartz, H., Bradfield, C., Gross, J., Fraser, I.D.C., Nita-Lazar, A., & Meier-Schellersheim, M. (2024). IL-10 dependent adaptation allows macrophages to adjust inflammatory responses to TLR4 stimulation history. Biorxiv. doi: 10.1101/2024.03.28.587272.
  5. Britt, R.D., Ruwanpathirana, A., Ford, M.L., & Lewis, B.W. (2023). Macrophages orchestrate airway inflammation, remodeling, and resolution in asthma. International Journal of Molecular Sciences, 24(13), article number 10451. doi: 10.3390/ijms241310451.
  6. Bruch-Oms, M., Olivera-Salguero, R., Mazzolini, R., del Valle-Pérez, B., Mayo-González, P., Beteta, Á., Peña, R., & García de Herreros, A. (2023). Analyzing the role of cancer-associated fibroblast activation on macrophage polarization. Molecular Oncology, 17(8), 1492-1513. doi: 10.1002/1878-0261.13454.
  7. Carlson, E.G., Lopez, J.C., Yamaguchi, Y., Gibson, J., Priceman, S.J., & LaBarge, M.A. (2025). CD105+ fibroblasts support an immunosuppressive niche in women at high risk of breast cancer initiation. Breast Cancer Research, 27, article number 81. doi: 10.1186/s13058-025-02040-7.
  8. Chaintreuil, P., et al. (2022). Reprogramming monocyte-derived macrophages through caspase inhibition. Oncoimmunology, 11(1), article number 2015859. doi: 10.1080/2162402X.2021.2015859.
  9. Chen, X., et al. (2025). FFAR4-mediated IL-6 release from islet macrophages promotes insulin secretion and is compromised in type-2 diabetes. Nature Communications, 16, article number 3422. doi: 10.1038/s41467-025-58706-5.
  10. Corleis, B., et al. (2023). Tobacco smoke exposure recruits inflammatory airspace monocytes that establish permissive lung niches for Mycobacterium tuberculosis. Science Translational Medicine, 15(725), article number eadg3451. doi: 10.1126/scitranslmed.adg3451.
  11. Cornice, J., Verzella, D., Arboretto, P., Vecchiotti, D., Capece, D., Zazzeroni, F., & Franzoso, G. (2024). NF-κB: Governing macrophages in cancer. Genes, 15(2), article number 197. doi: 10.3390/genes15020197.
  12. Fernandes, J.C.R., Muxel, S.M., López-Gonzálvez, M.A., Barbas, C., & Floeter-Winter, L.M. (2024). Early Leishmania infectivity depends on miR-372/373/520d family-mediated reprogramming of polyamines metabolism in THP-1-derived macrophages. Scientific Reports, 14, article number 996. doi: 10.1038/s41598-024-51511-y.
  13. Ferrarini, I., Bernardelli, A., Lovato, E., Schena, A., Krampera, M., & Visco, C. (2023). An updated portrait of monocyte-macrophages in classical Hodgkin lymphoma. Frontiers in Oncology, 13, article number 1149616. doi: 10.3389/fonc.2023.1149616.
  14. Galley, J.D., Chen, H.J., Antonson, A.M., & Gur, T.L. (2021). Prenatal stress-induced disruptions in microbial and host tryptophan metabolism and transport. Behavioural Brain Research, 414, article number 113471. doi: 10.1016/j.bbr.2021.113471.
  15. Gnosa, S.P., Blasco, L.P., Piotrowski, K.B., Freiberg, M.L., Savickas, S., Madsen, D.H., auf dem Keller, U., Kronqvist, P., & Kveiborg, M. (2022). ADAM17-mediated EGFR ligand shedding directs macrophage-promoted cancer cell invasion. JCI Insight, 7(18), article number e155296. doi: 10.1172/jci.insight.155296.
  16. Guan, D., et al. (2025). Deficiency of myeloid NPC1 exacerbates liver injury and fibrosis by impairing macrophage efferocytosis. Journal of Advanced Research, 72, 213-227. doi: 10.1016/j.jare.2024.11.020.
  17. Guan, F., Wang, R., Yi, Z., Luo, P., Liu, W., Xie, Y., Liu, Z., Xia, Z., Zhang, H., & Cheng, Q. (2025). Tissue macrophages: Origin, heterogeneity, biological functions, diseases and therapeutic targets. Signal Transduction and Targeted Therapy, 10, article number 93. doi: 10.1038/s41392-025-02124-y.
  18. Guo, H., Luan, N., Gao, J., Pang, X., Bi, J., & Zhu, L. (2025). Exploring the mechanisms of mutual influence between lactylation and macrophage polarization in the context of disease. Clinical and Translational Medicine, 15(11), article number e70499. doi: 10.1002/ctm2.70499.
  19. Ikebukuro, T., Arima, T., Kasamatsu, M., Nakano, Y., Tobita, Y., Uchiyama, M., Terashima, Y., Toda, E., Shimizu, A., & Takahashi, H. (2023). Disulfiram ophthalmic solution inhibited macrophage infiltration by suppressing macrophage pseudopodia formation in a rat corneal alkali burn model. International Journal of Molecular Sciences, 24(1), article number 735. doi: 10.3390/ijms24010735.
  20. Jo, H.Y., Kim, M.K., Kim, K.T., Choi, C., & Rhee, W.J. (2026). Extracellular vesicles for macrophage reprogramming: An emerging paradigm in immunomodulatory therapeutics. Journal of Biological Engineering, 20, article number 13. doi: 10.1186/s13036-025-00594-w.
  21. Kern, N., Dong, R., Douglas, S.M., Vale, R.D., & Morrissey, M.A. (2021). Tight nanoscale clustering of Fcγ receptors using DNA origami promotes phagocytosis. eLife, 10, article number e68311. doi: 10.7554/eLife.68311.
  22. Klichinsky, M., et al. (2020). Human chimeric antigen receptor macrophages for cancer immunotherapy. Nature Biotechnology, 38, 947-953. doi: 10.1038/s41587-020-0462-y.
  23. Kolliniati, O., Ieronymaki, E., Vergadi, E., & Tsatsanis, C. (2022). Metabolic regulation of macrophage activation. Journal of Innate Immunity, 14(1), 51-68. doi: 10.1159/000516780.
  24. Kumar Jha, P., Aikawa, M., & Aikawa, E. (2024). Macrophage heterogeneity and efferocytosis: Beyond the M1/M2 dichotomy. Circulation Research, 134(2), 186-188. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.123.324011.
  25. Kvedaraite, E., et al. (2024). Intestinal stroma guides monocyte differentiation to macrophages through GM-CSF. Nature Communications, 15, article number 1752. doi: 10.1038/s41467-024-46076-3.
  26. Li, C., et al. (2024). Comparative single-cell analysis reveals IFN-γ as a driver of respiratory sequelae after acute COVID-19. Science Translational Medicine, 16(756), article number eadn0136. doi: 10.1126/scitranslmed.adn0136.
  27. Li, R., Huang, J., Wei, Y., Wang, Y., Lu, C., Liu, J., & Ma, X. (2024). Nanotherapeutics for macrophage network modulation in tumor microenvironments: Targets and tools. International Journal of Nanomedicine, 19, 13615-13651. doi: 10.2147/IJN.S491573.
  28. Liu, T., Zhang, F.Y., Feng, Y., Han, P.S., & Gao, Y.H. (2025). Alcohol-metabolizing enzymes, liver diseases and cancer. Seminars in Liver Disease, 45(1), 99-113. doi: 10.1055/a-2551-3320.
  29. Liu, Y., et al. (2026). Recent advances in nanodelivery systems based on extracellular and intracellular reprogramming strategies for enhanced therapy of atherosclerosis. International Journal of Nanomedicine, 21, article number 541504. doi: 10.2147/IJN.S541504.
  30. Logullo, J., et al. (2023). Increased Trypanosoma cruzi growth during infection of macrophages cultured on collagen I matrix. Life, 13(4), article number 1063. doi: 10.3390/life13041063.
  31. Lokki, A., et al. (2021). Dysfunction of complement receptors CR3 (CD11b/18) and CR4 (CD11c/18) in pre-eclampsia: A genetic and functional study. BJOG: An International Journal of Obstetrics and Gynaecology, 128(8), 1282-1291. doi: 10.1111/1471-0528.16660.
  32. Mangiaterra, S., Gavazza, A., Biagini, L., & Rossi, G. (2024). Study of macrophage activity in cats with FIP and naturally FCoV-shedding healthy cats. Pathogens, 13(6), article number 437. doi: 10.3390/pathogens13060437.
  33. Mansouri, A., Akthar, I., & Miyamoto, A. (2025). TLR2 and TLR4 bridge physiological and pathological inflammation in the reproductive system. Communications Biology, 8, article number 1008. doi: 10.1038/s42003-025-08424-x.
  34. Marrufo, A.M., & Flores-Mireles, A.L. (2024). Macrophage fate: To kill or not to kill? Infection and Immunity, 92(9), article number e00476-23. doi: 10.1128/iai.00476-23.
  35. Mass, E., Nimmerjahn, F., Kierdorf, K., & Schlitzer, A. (2023). Tissue-specific macrophages: How they develop and choreograph tissue biology. Nature Reviews Immunology, 23, 563-579. doi: 10.1038/s41577-023-00848-y.
  36. Mortezaee, K., & Majidpoor, J. (2022). Roles for macrophage-polarizing interleukins in cancer immunity and immunotherapy. Cellular Oncology, 45, 333-353. doi: 10.1007/s13402-022-00667-8.
  37. Mvubu, N.E. (2025). Innate immune recognition of Mycobacterium tuberculosis: Receptor engagement and inflammatory outcomes at the site of infection. The Cell Surface, 14, article number 100150. doi: 10.1016/j.tcsw.2025.100150.
  38. Nazon, C., et al. (2022). Together intra-tumor hypoxia and macrophagic immunity are driven worst outcome in pediatric high-grade osteosarcomas. Cancers, 14(6), article number 1482. doi: 10.3390/cancers14061482.
  39. Pavlov, S., Ali, E., Ambrozkiewicz, F., Ye, W., Rajtmajerová, M., Liška, V., Hemminki, K., & Trailin, A. (2026). Macrophages in colorectal cancer: From normal mucosa to distant metastasis: Beyond the M1/M2 paradigm. Journal of Cancer, 17(1), 157-176. doi: 10.7150/jca.126772.
  40. Pérez, S., & Rius-Pérez, S. (2022). Macrophage polarization and reprogramming in acute inflammation: A redox perspective. Antioxidants, 11(7), article number 1394. doi: 10.3390/antiox11071394.
  41. Petty, A., Glass, L.J., Rothmond, D.A., Purves-Tyson, T., Sweeney, A., Kondo, Y., Kubo, S., Matsumoto, M., & Weickert, C.S. (2022). Increased levels of a pro-inflammatory IgG receptor in the midbrain of people with schizophrenia. Journal of Neuroinflammation, 19, article number 188. doi: 10.1186/s12974-022-02541-8.
  42. Piao, H., Fu, L., Wang, Y., Liu, Y., Wang, Y., Meng, X., Yang, D., Xiao, X., & Zhang, J. (2022). A positive feedback loop between gastric cancer cells and tumor-associated macrophage induces malignancy progression. Journal of Experimental & Clinical Cancer Research, 41, article number 174. doi: 10.1186/s13046-022-02366-6.
  43. Pisano, S., Jimenez, Y.S., Rees, P., Xiao, J., Gonzalez, D., Conlan, R.S., & Corradetti, B. (2025). Insights into spheroid formation: Interaction of ovarian cancer cells with macrophage populations in the tumor microenvironment. Journal of Translational Medicine, 23, article number 1192. doi: 10.1186/s12967-025-07162-2.
  44. Pollock, T.Y., Vázquez Marrero, V.R., Brodsky, I.E., & Shin, S. (2023). TNF licenses macrophages to undergo rapid caspase-1, -11, and -8-mediated cell death that restricts Legionella pneumophila infection. Plos Pathogens, 19(6), article number e1010767. doi: 10.1371/journal.ppat.1010767.
  45. Ronaghan, N.J., Soo, M., Pena, U., Tellis, M., Duan, W., Tabatabaei-Zavareh, N., Kramer, P., Hou, J., & Moraes, T.J. (2022). M1-like, but not M0- or M2-like, macrophages, reduce RSV infection of primary bronchial epithelial cells in a media-dependent fashion. Plos One, 17(10), article number e0276013. doi: 10.1371/journal.pone.0276013.
  46. Saha, S., Hazra, A., Ghatak, D., Singh, A.V., Roy, S., & Dasgupta, S.B. (2021). A bumpy ride of mycobacterial phagosome maturation: Roleplay of coronin1 through cofilin1 and cAMP. Frontiers in Immunology, 12, article number 687044. doi: 10.3389/fimmu.2021.687044.
  47. Shoeran, G., & Anand, N. (2025). Interplay of autophagy and Th1/Th2-mediated macrophage polarization in host-pathogen dynamics. Frontiers in Cellular and Infection Microbiology, 15, article number 1679514. doi: 10.3389/fcimb.2025.1679514.
  48. Tran, N., & Mills, E.L. (2024). Redox regulation of macrophages. Redox Biology, 72, article number 103123. doi: 10.1016/j.redox.2024.103123.
  49. Wang, B., Wu, L., Chen, J., Dong, L., Chen, C., Wen, Z., Hu, J., Fleming, I., & Wang, D.W. (2021). Metabolism pathways of arachidonic acids: Mechanisms and potential therapeutic targets. Signal Transduction and Targeted Therapy, 6, article number 94. doi: 10.1038/s41392-020-00443-w.
  50. Wang, L., Wang, D., Zhang, T., Ma, Y., Tong, X., & Fan, H. (2023). The role of immunometabolism in macrophage polarization and its impact on acute lung injury/acute respiratory distress syndrome. Frontiers in Immunology, 14, article number 1117548. doi: 10.3389/fimmu.2023.1117548.
  51. Wang, M., et al. (2021). Two populations of self-maintaining monocyte-independent macrophages exist in adult epididymis and testis. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 118(1), article number e2013686117. doi: 10.1073/pnas.2013686117.
  52. Wculek, S.K., Dunphy, G., Heras-Murillo, I., Mastrangelo, A., & Sancho, D. (2022). Metabolism of tissue macrophages in homeostasis and pathology. Cellular & Molecular Immunology, 19, 384-408. doi: 10.1038/s41423-021-00791-9.
  53. Wei, Y., Wang, M., Ma, Y., Que, Z., & Yao, D. (2021). Classical dichotomy of macrophages and alternative activation models proposed with technological progress. BioMed Research International, 2021, article number 9910596. doi: 10.1155/2021/9910596.
  54. Wilhelm, O., et al. (2025). Afucosylated broadly neutralizing antibodies targeting the HIV envelope elicit enhanced NK-cell-mediated cytotoxicity against HIV-infected CD4+ T-cell and macrophage targets. Journal of Leukocyte Biology, 117(5), article number qiaf033. doi: 10.1093/jleuko/qiaf033.
  55. Wong, A., Sun, Q., Latif, I.I., & Karwi, Q.G. (2025). Macrophage energy metabolism in cardiometabolic disease. Molecular and Cellular Biochemistry, 480, 1763-1783. doi: 10.1007/s11010-024-05099-6.
  56. Xie, L., et al. (2023). Activation of GPER1 in macrophages ameliorates UUO-induced renal fibrosis. Cell Death & Disease, 14, article number 818. doi: 10.1038/s41419-023-06338-2.
  57. Yan, L., Wang, J., Cai, X., Liou, Y.-C., Shen, H.-M., Hao, J., Huang, C., Luo, G., & He, W. (2024). Macrophage plasticity: Signaling pathways, tissue repair, and regeneration. MedComm, 5(8), article number e658. doi: 10.1002/mco2.658.
  58. You, Z., Ye, X., Jiang, M., Gu, N., & Liang, C. (2023). lnc-MRGPRF-6:1 promotes ox-LDL-induced macrophage ferroptosis via suppressing GPX4. Mediators of Inflammation, article number 5513245. doi: 10.1155/2023/5513245.
  59. Yu, L., et al. (2026). Reinforced immunotherapy of M1 macrophage-derived exosomes with CEL on TNBC via regulating macrophage functions. Journal of Advanced Research, 82, 1163-1178. doi: 10.1016/j.jare.2025.07.024.
  60. Zerrouk, N., Alcraft, R., Hall, B.A., Augé, F., & Niarakis, A. (2024). Large-scale computational modelling of the M1 and M2 synovial macrophages in rheumatoid arthritis. NPJ Systems Biology and Applications, 10, article number 10. doi: 10.1038/s41540-024-00337-5.
  61. Zhang, N., Ma, Q., You, Y., Xia, X., Xie, C., Huang, Y., Wang, Z., Ye, F., Yu, Z., & Xie, X. (2022). CXCR4-dependent macrophage-to-fibroblast signaling contributes to cardiac diastolic dysfunction in heart failure with preserved ejection fraction. International Journal of Biological Sciences, 18(3), 1271-1287. doi: 10.7150/ijbs.65802.